Белки MATE и OCT: тайная логистика лекарств
Субстратная специфичность переносчиков органических катионов MATE1 и MATE2K и функциональное перекрытие с OCT1 и OCT2 J Med Chem. 2025 Jun 13;68(12):12473–12492. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c00056 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12207590/ Анализ взаимодействия бета-блокаторов с транспортером MATE1: фокус на атенолол, ацебутолол и целипролол https://dzen.ru/a/aUTrumn0PGPTYR2w Промежуточный вывод: Результаты исследований указывают на необходимость внесения нескольких ключевых изменений в листки-вкладыши (инструкции по применению) лекарственных препаратов, особенно в разделы «Межлекарственные взаимодействия», «Особые указания» и «Побочное действие». Ниже приведены основные категории изменений, основанные на данных о почечных транспортерах OCT2 и MATE: 1. Предотвращение «ложного ухудшения» функции почек Исследования показывают, что ингибиторы транспортеров OCT2 и MATE (например, циметидин, триметоприм, долутегравир, кобицистат) блокируют секрецию эндогенного креатинина. • Изменение в листке-вкладыше: Необходимо добавить предупреждение о том, что прием этих препаратов может привести к изолированному повышению уровня креатинина в сыворотке крови без реального снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). • Рекомендация для врачей: В случаях сомнений следует использовать альтернативные маркеры для оценки функции почек, такие как цистатин С, который не зависит от этих транспортеров. 2. Риск усиления нефротоксичности цисплатина Исследования in vitro и на животных выявили опасное взаимодействие между противоопухолевым средством цисплатин и антиэметиком ондансетроном. • Изменение в листке-вкладыше (ондансетрон/цисплатин): Ондансетрон является мощным ингибитором транспортеров MATE1/2-K, которые отвечают за выведение цисплатина из клеток почечных канальцев в мочу. Его совместное применение может усилить накопление цисплатина в почках, повышая риск тяжелого острого почечного повреждения. • Альтернатива: В инструкции можно указать на предпочтительное использование антиэметиков второго поколения (например, палоносетрона), которые слабее влияют на MATE1 и не усиливают токсичность цисплатина в такой степени. 3. Межлекарственные взаимодействия с метформином Метформин является типичным субстратом OCT2 (захват из крови) и MATE1/2-K (выведение в мочу). • Дополнение списка «перпетраторов»: В инструкции к метформину и препаратам-ингибиторам (таким как ранолазин, вандетаниб, тукатиниб, долутегравир) следует внести информацию о значительном риске повышения системной экспозиции (AUC) метформина. • Клиническое следствие: Такое взаимодействие повышает риск развития лактоацидоза. Для долутегравира, например, отмечено увеличение AUC метформина в 2,5 раза, что требует тщательного мониторинга или коррекции дозы. 4. Уточнение механизмов для ранолазина (Ранекса®) Хотя текущий листок-вкладыш препарата Ранекса® уже содержит информацию о взаимодействиях, данные исследований позволяют конкретизировать механизмы. • Изменение: Указать, что ранолазин является не только ингибитором P-gp, но и ингибитором OCT2 и MATE1/2-K. Это объясняет его влияние на концентрацию дигоксина, метформина и варениклина. 5. Особенности применения при хронической болезни почек (ХБП) Исследования подтверждают, что в отличие от транспортеров органических анионов (OAT1/3), активность которых при тяжелой ХБП падает сильнее, чем СКФ, секреция субстратов OCT2/MATE снижается пропорционально СКФ. • Изменение: Это позволяет сохранить стандартные схемы коррекции доз для катионных препаратов (таких как метформин или амантадин), основанные на эффективной СКФ, даже при тяжелой почечной недостаточности. Резюме: Главное изменение, которое необходимо внедрить — это четкое разделение между реальной токсичностью (как в случае с ондансетроном и цисплатином) и лабораторным артефактом (повышение креатинина при приеме ингибиторов OCT2/MATE), чтобы избежать необоснованной отмены жизненно важных лекарств
Субстратная специфичность переносчиков органических катионов MATE1 и MATE2K и функциональное перекрытие с OCT1 и OCT2 J Med Chem. 2025 Jun 13;68(12):12473–12492. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c00056 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12207590/ Анализ взаимодействия бета-блокаторов с транспортером MATE1: фокус на атенолол, ацебутолол и целипролол https://dzen.ru/a/aUTrumn0PGPTYR2w Промежуточный вывод: Результаты исследований указывают на необходимость внесения нескольких ключевых изменений в листки-вкладыши (инструкции по применению) лекарственных препаратов, особенно в разделы «Межлекарственные взаимодействия», «Особые указания» и «Побочное действие». Ниже приведены основные категории изменений, основанные на данных о почечных транспортерах OCT2 и MATE: 1. Предотвращение «ложного ухудшения» функции почек Исследования показывают, что ингибиторы транспортеров OCT2 и MATE (например, циметидин, триметоприм, долутегравир, кобицистат) блокируют секрецию эндогенного креатинина. • Изменение в листке-вкладыше: Необходимо добавить предупреждение о том, что прием этих препаратов может привести к изолированному повышению уровня креатинина в сыворотке крови без реального снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). • Рекомендация для врачей: В случаях сомнений следует использовать альтернативные маркеры для оценки функции почек, такие как цистатин С, который не зависит от этих транспортеров. 2. Риск усиления нефротоксичности цисплатина Исследования in vitro и на животных выявили опасное взаимодействие между противоопухолевым средством цисплатин и антиэметиком ондансетроном. • Изменение в листке-вкладыше (ондансетрон/цисплатин): Ондансетрон является мощным ингибитором транспортеров MATE1/2-K, которые отвечают за выведение цисплатина из клеток почечных канальцев в мочу. Его совместное применение может усилить накопление цисплатина в почках, повышая риск тяжелого острого почечного повреждения. • Альтернатива: В инструкции можно указать на предпочтительное использование антиэметиков второго поколения (например, палоносетрона), которые слабее влияют на MATE1 и не усиливают токсичность цисплатина в такой степени. 3. Межлекарственные взаимодействия с метформином Метформин является типичным субстратом OCT2 (захват из крови) и MATE1/2-K (выведение в мочу). • Дополнение списка «перпетраторов»: В инструкции к метформину и препаратам-ингибиторам (таким как ранолазин, вандетаниб, тукатиниб, долутегравир) следует внести информацию о значительном риске повышения системной экспозиции (AUC) метформина. • Клиническое следствие: Такое взаимодействие повышает риск развития лактоацидоза. Для долутегравира, например, отмечено увеличение AUC метформина в 2,5 раза, что требует тщательного мониторинга или коррекции дозы. 4. Уточнение механизмов для ранолазина (Ранекса®) Хотя текущий листок-вкладыш препарата Ранекса® уже содержит информацию о взаимодействиях, данные исследований позволяют конкретизировать механизмы. • Изменение: Указать, что ранолазин является не только ингибитором P-gp, но и ингибитором OCT2 и MATE1/2-K. Это объясняет его влияние на концентрацию дигоксина, метформина и варениклина. 5. Особенности применения при хронической болезни почек (ХБП) Исследования подтверждают, что в отличие от транспортеров органических анионов (OAT1/3), активность которых при тяжелой ХБП падает сильнее, чем СКФ, секреция субстратов OCT2/MATE снижается пропорционально СКФ. • Изменение: Это позволяет сохранить стандартные схемы коррекции доз для катионных препаратов (таких как метформин или амантадин), основанные на эффективной СКФ, даже при тяжелой почечной недостаточности. Резюме: Главное изменение, которое необходимо внедрить — это четкое разделение между реальной токсичностью (как в случае с ондансетроном и цисплатином) и лабораторным артефактом (повышение креатинина при приеме ингибиторов OCT2/MATE), чтобы избежать необоснованной отмены жизненно важных лекарств